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肥胖伤脑:科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老

  在上周的《细胞代谢》上,梅奥诊所衰老中心的James Kirkland博士团队,发现衰老细胞会导致小鼠焦虑,甚至还会对神经细胞造成损伤,而这些大脑特殊区域的衰老细胞就是肥胖导致的。

  这时候梅奥诊所的“长生不老药”Senolytic就派上用场了,通过清除大脑特定区域的衰老细胞,可以减轻肥胖造成的这些不良影响[1]。肥胖会引起抑郁或焦虑等精神疾病[2,3],这已经不是什么新鲜事了。但是其中的作用机制却一直没能搞清楚。

  在这次的研究中,研究人员构建了两种肥胖小鼠的模型,一种小胖子是用高脂饮食(HFD)喂胖的,还有一种小胖子是瘦素受体突变造成的。两组的小胖子都进行了旷场实验和高架十字迷宫实验来测试行为和精神状态。

 

旷场实验(左):焦虑小鼠更倾向于靠在场边;高架十字迷宫(右):焦虑小鼠走向开臂的次数更少

 

  结果不出所料,两组小鼠都表现出了明显的焦虑行为。但让人疑惑的是,小鼠的焦虑行为并没有和体重直接挂钩。我们都知道,肥胖对机体造成的影响涉及方方面面,体重和脂肪百分比只是肥胖最直观的的一种体现。研究人员发现小鼠的体重超过一定界限之后,焦虑行为就和体重或脂肪百分比就失去相关性了。

  这就说明,有其他因素在影响着小鼠的焦虑行为 。

  作为梅奥诊所衰老中心的一份子,James Kirkland博士十分清楚,肥胖人群体内的衰老细胞积累程度远高于其他的健康人士[4],而清除这些衰老细胞,可以缓解小鼠的神经退行性疾病的进展。神经退行性疾病和焦虑同属精神疾病,他马上就联想到,肥胖诱导的焦虑行为,会不会和衰老细胞有关系?

  事实证明,研究人员的猜想是正确的。使用药物AP20187(简称AP)来清除小鼠体内的衰老细胞,不论是高脂饮食组的肥胖小鼠,还是基因突变组的肥胖小鼠,焦虑行为都明显得到了改善:不再可怜巴巴地躲在角落里画圈圈,开始能够走向旷场的中心,或者走上高架的开臂。这充分说明,肥胖小鼠之所以会焦虑,还真的和衰老细胞的积累脱不开关系。

 

  第一行为正常饮食小鼠,第二行为高脂饮食小鼠,红色线条为小鼠运动轨迹, 高脂饮食小鼠在经过AP治疗之后,活动范围向中心扩展,表明焦虑行为减少。

  在之前的文章中,奇点糕给大家介绍过,消除小鼠体内的衰老细胞可以延长小鼠寿命,而将衰老的脂肪细胞移植到小鼠体内,小鼠年纪轻轻就会表现出衰老表型。这一次,研究人员按照之前的思路进行实验,发现清除衰老细胞可以减缓小鼠的焦虑行为,但是将衰老细胞移植到年轻的苗条小鼠体内,只能看到年轻的小鼠变“老”了,却不能发现苗条小鼠变得焦虑了。

  诶?同样的套路,怎么就不灵了?

  研究人员很快就反应过来,在这次的实验中,AP用药是全身性的,并没有特异地靶向某一个器官或组织。显然,也不是随便某个部位的衰老细胞就能够导致小鼠焦虑的。

  既然是精神相关疾病,首要的研究对象当然是大脑。研究人员评价了大脑不同区域神经元衰老标志物的水平,最终把目光聚焦在了杏仁核。

  杏仁核是负责调节、控制情绪的大脑区域[5],研究人员发现,肥胖小鼠的杏仁核,衰老细胞的数量显著高于苗条的小鼠,衰老标志物的表达水平也更高。使用AP治疗之后,果不其然,可以观察到杏仁核区域衰老细胞减少。

  所以,肥胖引起了小鼠杏仁核区域衰老细胞的堆积,而这影响到了杏仁核的情绪调节功能,让小鼠产生了焦虑。

  通过对肥胖小鼠大脑神经元的进一步分析,研究人员还发现,与正常饮食的小鼠相比,肥胖小鼠侧脑室区域的神经胶质细胞表达了更多的衰老标志物,并且脂滴包被蛋白(perilipin 2,Plin2)的表达也更多,说明肥胖不仅促进衰老细胞的产生,还促进这些衰老细胞积累脂肪。

  高脂饮食小鼠(下)的脂滴包被蛋白(红色)明显多于正常饮食小鼠(上)

  这让研究人员不禁联想到了,在阿尔茨海默病(AD)患者和小鼠模型的大脑中,都发现了聚积脂滴的细胞数量增多的现象。而这些积聚的脂滴,已经被证明了会诱导神经干细胞功能障碍[6],抑制成年人的神经发生,引起认知障碍。

  一股不祥的预感有没有?

  进一步的研究结果显示,不祥的预感是正确的。在肥胖小鼠中,神经元前体细胞、未成熟神经元的数量显著减少。肥胖诱导的衰老细胞从神经元的“源头”下手,对神经元的生成“釜底抽薪”了。

  但幸运的是,药物治疗对大脑中的衰老细胞也能够起到清除作用。对小鼠使用AP药物,或者抵抗衰老的经典组合Senolytic(达沙替尼与槲皮素,D+Q)[7],都可以观察到肥胖小鼠的神经元前体细胞、未成熟神经元数量逐渐增加。

  读完这个研究,奇点糕最深刻的一点体会就是:这帮坏家伙都是一伙的。无论是肥胖还是衰老,都是让科研人员无比头痛的问题,而肥胖中的衰老细胞导致焦虑并损害大脑神经发生,更是把这两个无比头痛的问题结合到了一起。

  坏家伙们的联合,似乎更方便了我们将他们“一网打尽”。通过清除大脑中的衰老细胞来缓解肥胖引起的焦虑,或许是治疗肥胖的一条新途径;而清除衰老细胞,也是治疗神经疾病的一个新方向。

  研究人员表示,衰老细胞的种类也挺多,下一步的研究重点,是找到究竟是哪一种衰老细胞诱导了焦虑,找到更加准确的作用机制。